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不同劑量阿斯匹林抑制血小板聚集功能時效探討

中華醫(yī)學(xué)檢驗雜志 1998 年第 5 期第 21 卷 * 論著 *
作者：叢玉隆　張巖　殷宗健　鄧新立
單位： 100853 北京，解放軍總醫(yī)院臨檢科
關(guān)鍵詞： 血小板聚集試驗；阿斯匹林

【摘要】　目的　 探討阿斯匹林常用劑量下，血小板聚集率的變化規(guī)律及誘導(dǎo)劑的選擇。方法　 30 名經(jīng)體檢健康的自愿者，隨機分為 3 組。第一組一次服用 200 mg 阿斯匹林，第二組初服 100 mg 阿斯匹林后每日 50 mg 追加量，連服 7 天。第三組口服 50 mg 阿斯匹林。各組分別在不同時間進行采樣，樣本用花生四烯酸、瑞斯托霉素、膠原、二磷酸腺苷 (ADP) 四種誘導(dǎo)劑進行血小板聚集實驗。結(jié)果　第一組停藥第 7 天，血小板聚集率恢復(fù)到服藥前水平�；ㄉ�四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集實驗對口服阿斯匹林最為敏感。第二組，血小板聚集率在服藥的 7 天及停藥后 9 天內(nèi)與用藥前差異有非常顯著意義 (P ＜ 0.01) ，在第 10 天差異有顯著意義 (P ＜ 0.05) ，第 11 天恢復(fù)至服藥前水平。以上兩組，花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率的變化比其他誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的變化明顯。第三組 3 天內(nèi)血小板功能仍受明顯抑制。結(jié)論　首服劑量越大，維持服藥的時間越長，血小板聚集功能恢復(fù)所需時間越長�；ㄉ�四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集實驗是監(jiān)測阿斯匹林劑量比較理想的實驗。

The Dynamic Changes of Platelet Aggregation In Treatment of Aspirin Cong yulong, Zhang Yan, Yin Zongjian, et al. Deng Xinli PLA General Hospital, Beijing 100853
　　 【 Abstract 】　 Objective Approach of the dynamic changes of platelet aggregation in treatment of aspirin.Methods Three groups (A, B and C) of volunteers were given different dose of aspirin: 200 mg were given only day on A group (n=10); B group (n=10), 100 mg in the first day, then 50 mg/day in 7 days; 50 mg were given only day on C group (n=10). Platelet-rich plasma were obtained in planed days: A group, every day for 7 days after oral aspirin treatment; B group, in the 4th and 7th day after oral aspirin treatment, and the 6th, 8th, 10th and 11th day after finishing oral aspirin treatment; C group, in 2h, 24h, 48h, 72h after oral aspirin treatment. Then platelet aggregation induced by ADP, collagen, ristocetin and arachidonic acid were examined.Result A group, platelet aggregation restored in the 7th day after finishing oral aspirin treatment; B group, in the 18th day after finishing oral aspirin treatment; C group, not restored in the 3rd day after finishing oral aspirin treatment yet. In oral aspirin treatment, there were more sensitive change in platelet aggregation induced by arachidonic acid than other inductor.Conclusion That aspirin inhibit platelet aggregation was relation with dose and the duration of oral aspirin therapy. The platelet aggregation induced by arachidonic acid is available for monitoring oral aspirin therapy.
　　 【 Key words 】　 Platelet aggregation Aspirin
　阿斯匹林是常用的抗血栓藥物之一。然而究竟服用多大劑量可以抑制血小板功能，停藥多長時間可使其功能恢復(fù)文獻報道甚少。作者觀察了服用不同劑量組，用藥過程及停藥后不同時間各種誘導(dǎo)劑致使血小板聚集功能的變化，旨在使臨床合理分析血小板聚集功能實驗結(jié)果并為用藥提供實驗依據(jù)。

材料與方法
1. 樣本來源： 30 名經(jīng)體檢健康的自愿者，隨機分為 3 組。第一組：一次服用 200 mg 阿斯匹林，服藥后間隔 24 小時取樣，連續(xù)取樣 7 天。第二組：初服 100 mg 阿斯匹林后每日 50 mg 追加量，連服 7 天。此組病人從開始服藥后第 4 天和第 7 天取樣。停藥以后，于第 6 、 8 、 10 、 11 天取樣。第三組：男女各 5 例，口服 50 mg 阿斯匹林后于 2 、 24 、 48 、 72 小時取樣。

以上各組病人服藥前均取樣作為對照。
2. 儀器與試劑： (1) 儀器：血小板聚集儀、 Coulter-RI 血液分析儀。 (2) 誘導(dǎo)劑：花生四烯酸 (AA) 、瑞斯托霉素 (RIS) 、膠原 (COL) 為美國 Piopool 公司產(chǎn)品，二磷酸腺苷 (ADP) 為上海生物化學(xué)試劑廠產(chǎn)品。
3. 檢測：血小板聚集：取 3.8% 枸櫞酸鈉抗凝血 (1∶9) ， 800 r/min ，離心 5 分鐘提取富含血小板血漿 (PRP) ，再 3 500 r/min 離心 10 分鐘提取乏血小板血漿 (PPP) ，用血液分析儀計數(shù)血小板，用乏血小板血漿調(diào)整 PRP 至 250×10 9 /L ，用 PPP 作空白，進行不同誘導(dǎo)劑的血小板聚集試驗。

結(jié)果與統(tǒng)計
所有數(shù)據(jù)計算出平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，并各組間進行完全隨機方差檢驗，服藥后處理組與服藥前進行均數(shù)比較 (DUNNETT 檢驗 ) 。
1.1 次服用 200 mg 阿斯匹林后各時間血小板聚集率變化見表 1 。
表 1 口服 200 mg 阿斯匹林給藥前后
血小板聚集率 (%) 均值變化

　　從表 1 可以看出，花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集對阿斯匹林最為敏感，直到停藥第 7 天，血小板聚集率才恢復(fù)正常，瑞斯托霉素誘導(dǎo)血小板聚集不受阿斯匹林的影響。而 ADP 和膠原誘導(dǎo)的聚集分別在停藥的第 3 和第 5 天恢復(fù)到用藥前水平。
2. 第 1 天口服 100 mg ，后連續(xù)每日口服 50 mg 7 天組結(jié)果見表 2 。花生四烯酸誘導(dǎo)的聚集率在服藥的 7 天及停藥后 9 天內(nèi)與用藥前差異有非常顯著意義 (P ＜ 0.01) ，在第 10 天差異有顯著意義 (P ＜ 0.05) ，第 11 天恢復(fù)至正常， ADP 和膠原在停藥第 6 天恢復(fù)正常。瑞斯托霉素誘導(dǎo)的聚集始終維持在正常水平。
3. 第三組病人的結(jié)果見表 3 。結(jié)果顯示， 10 例正常人一次服用 50 mg 后， 3 天內(nèi)花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集率變化，可見 3 天內(nèi)血小板功能仍受明顯抑制，但較服用 200 mg 者輕。前者停藥 3 天時，男女聚集率分別為用藥前的 40%(24.8/62.5) 和 77.2%(37.1/48) ，而后者僅為 23%(18.3/78.4) 。
表 2 連續(xù)口服 50 mg 阿斯匹林給藥前后
　　 血小板聚集功能變化 (%)

表 3 一次服用 50 mg 阿斯匹林，男女兩組血小板聚集率的變化

括號內(nèi)值為此時相聚集率相當(dāng)于給藥前聚集率的百分比

討論 　 　

血栓性疾病是臨床各科常見的疾病。血小板在血栓形成中起著重要作用，人們希望應(yīng)用其具有抗血小板作用的藥物來防治血栓栓塞性疾病。 　　

阿斯匹林是環(huán)氧化酶抑制劑，能使該酶第 530 位的絲氨酸殘基乙�；�，破壞了酶活性中心從而阻斷了血栓烷的合成。文獻報道以一次服用 325 mg 阿斯匹林就可以抑制血小板大約 90% 的環(huán)氧化酶，因為，藥物抑制是不可逆的，一次用藥即可使血小板的功能障礙持續(xù)一段時間，直至骨髓巨核細胞產(chǎn)生一定數(shù)量新的血小板取代已受抑制的外周血小板，其聚集功能才能得到恢復(fù)。
　　 臨床工作中究竟應(yīng)用多少劑量阿斯匹林可起防治效果又減少副作用，目前各家醫(yī)院報道不一，尤其是停藥后多長時間血小板聚集力即可恢復(fù)使口服此類藥物病人因其它疾病需要手術(shù)時不致產(chǎn)生出血現(xiàn)象，迄今尚未有系統(tǒng)的實驗數(shù)據(jù)或臨床報道。為此，筆者進行了前述的實驗探討。
1. 從結(jié)果可以看出 3 種方式口服阿斯匹林均可明顯抑制血小板的聚集功能，但作用強度與持續(xù)時效不同。一次口服 200 mg 停藥后第 7 天才能使花生四烯酸誘導(dǎo)聚集功能恢復(fù)，一次口服 50 mg ，停藥 3 天內(nèi)血小板聚集受到抑制。但其受抑強度明顯低于前者 ( 第 3 天時分別相當(dāng)于給藥的聚集率分別是 40% 和 77%) 。說明抑制時間與服藥劑量有關(guān)。對比表 1 和表 2 可以看出連續(xù)給藥后停藥較一次口服后停藥更能持續(xù)對血小板的抑制作用。這可能是阿斯匹林抑制血小板功能是不可逆的，只有新生的血小板達到一定比例才能使血小板聚集。由于連續(xù)用藥較一次用藥能更多地抑制血小板，因此停藥后功能恢復(fù)較慢。從這些結(jié)果可以認(rèn)為： (1) 血小板功能的恢復(fù)與用藥劑量及用藥方法相關(guān)，一次服用 200 mg 停藥后第 1 、 3 天，花生四烯酸誘導(dǎo)聚集率是原來的 12.2%(19.6/78.4) ， 23.3%(18.3/78.4) ，第 5 天僅為 46.5%(36.5/78.4) ，而一次服用 50 mg 者，停藥第 3 天，男女聚集率相當(dāng)服藥前的 40% 和 77% 。 (2) 連續(xù)口服與一次服藥同樣劑量停藥后，血小板的功能恢復(fù)也明顯不同，這一點在需停藥后手術(shù)的病人有較重要的參考價值。
2. 表 1 、 2 顯示了不同誘導(dǎo)劑對同一標(biāo)本的血小板作用后，聚集率明顯不同。這與血小板的聚集原理有關(guān)。前已述及阿斯匹林可抑制環(huán)氧化酶，使花生四烯酸代謝障礙，阻斷對血小板聚集有很大誘導(dǎo)作用的 TXA2 的產(chǎn)生，因此，血小板聚集受到抑制持續(xù)時間長。由于花生四烯酸代謝的障礙，使血小板內(nèi)鈣流受阻，進而影響了 ADP 和膠原誘導(dǎo)的聚集，但其持續(xù)時間短，瑞斯托霉素的聚集與 TXA2 及血小板鈣濃度無關(guān)。服用阿斯匹林不引起其誘導(dǎo)的聚集變化。臨床工作中應(yīng)根據(jù)不同的診斷目的，選擇不同的誘導(dǎo)劑進行血小板聚集實驗。在抗血栓治療中服用阿斯匹林后觀察療效，首先，應(yīng)選用花生四烯酸作聚集劑觀察血小板聚集率，但由于血小板膜上存在可以導(dǎo)致聚集的多種受體，其功能受抑程度與花生四烯酸誘導(dǎo)結(jié)果并不同步，因而在分析藥物作用時應(yīng)兼顧多項指標(biāo)變化 ( 至少要考慮花生四烯酸和 ADP 兩項誘導(dǎo)聚集率 ) 。反之，在分析停藥后，血小板功能恢復(fù) ( 特別是需要手術(shù)時 ) 更要注意綜合分析，切不可只觀察 ADP 的誘導(dǎo)變化，而忽視花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率這一指標(biāo)。
3. 表 3 顯示男女對阿斯匹林反應(yīng)不同，特別是女性的反應(yīng)持續(xù)程度明顯有別于男性，此點對臨床用藥或療后觀察也許具有一定的參考價值。