學(xué)術(shù)園地
韓雅玲 院士 沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 110016
本文刊登在《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》，2015，35(1)：3-7
關(guān)鍵詞：阿司匹林抵抗；冠心病 Keywords：aspirin resistance；coronary heart disease
抗血小板藥物是防治心血管疾病、預(yù)防血栓事件的重要手段。但是不同個(gè)體對(duì)于抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異, 這一現(xiàn)象被稱為血小板反應(yīng)多樣性。隨著藥物的廣泛應(yīng)用, 人們發(fā)現(xiàn), 部分接受抗血小板藥物治療的患者仍然發(fā)生血栓事件, 被稱為“抗血小板藥物抵抗”。阿司匹林作為經(jīng)典的抗血小板藥物, 是冠心病二級(jí)預(yù)防的基石, 多項(xiàng)研究證實(shí)了阿司匹林在冠心病二級(jí)預(yù)防的顯著療效。然而同其他抗血小板藥物一樣, 阿司匹林同樣存在抵抗現(xiàn)象。
1994 年, “阿司匹林抵抗”這一術(shù)語(yǔ)首次使用。近年來(lái)隨著介入治療及新型抗血小板藥物研究的不斷發(fā)展, 阿司匹林抵抗問(wèn)題越來(lái)越引起臨床的重視。本文將針對(duì)阿司匹林抵抗的定義、相關(guān)機(jī)制、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、臨床影響及可能有效的治療干預(yù)措施等相關(guān)新進(jìn)展簡(jiǎn)單概述。
1、阿司匹林抵抗的定義
近 5 年, 出現(xiàn)了阿司匹林反應(yīng)多樣性的概念, 主要是基于特定的病理生理機(jī)制和藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué) (pharmacokinetics, PK) 和(或) 藥效動(dòng)力學(xué) (pharmacodynamics, PD) 產(chǎn)生的。而阿司匹林抵抗只是導(dǎo)致個(gè)體對(duì)阿司匹林反應(yīng)多樣性的一個(gè)可能原因。歐洲心臟病協(xié)會(huì)血栓工作組 2009 年發(fā)布了口服抗血小板藥物反應(yīng)多樣性共識(shí), 亦將阿司匹林抵抗分為兩類, 即臨床抵抗和實(shí)驗(yàn)室抵抗。臨床抵抗指患者在服用阿司匹林時(shí)發(fā)生心血管事件; 實(shí)驗(yàn)室抵抗指在使用阿司匹林的情況下體外血小板活性仍未被充分抑制。
2、阿司匹林抵抗發(fā)生的可能機(jī)制
目前已有多項(xiàng)研究對(duì)阿司匹林抵抗的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了探究。多種原因可影響阿司匹林抑制血栓素 A2(thromboxane A2, TXA2)的產(chǎn)生和激活以及抑制血小板聚集, 從而引起實(shí)驗(yàn)室阿司匹林抵抗;亦有多方面因素可導(dǎo)致阿司匹林治療失敗(臨床阿司匹林抵抗), 導(dǎo)致臨床動(dòng)脈粥樣硬化血管事件發(fā)生(圖1)。
2.1 依從性
多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示, 高達(dá) 40% 的心血管病患者阿司匹林依從性差。依從性差是阿司匹林實(shí)驗(yàn)室或臨床作用無(wú)效的一個(gè)常見(jiàn)的、且易被忽視的原因。Cuisset 等的一項(xiàng)研究顯示, 在 136 例行冠脈支架置入的患者中, 出院 1 個(gè)月后有 19 例 (14%) 患者被認(rèn)定為對(duì)阿司匹林治療無(wú)反應(yīng), 但在經(jīng)過(guò)阿司匹林確認(rèn)給藥后,除 1 例患者外, 所有無(wú)反應(yīng)者均變?yōu)橛蟹磻?yīng), 因此認(rèn)定這些患者僅是阿司匹林不依從, 而非真正存在生物學(xué)上的阿司匹林抵抗。
2.2 劑量
盡管實(shí)驗(yàn)室研究表明低劑量阿司匹林也可有效抑制血小板環(huán)氧化酶 (cyclooxygenase, COX)-1。但阿司匹林劑量過(guò)低與阿司匹林抵抗的發(fā)生仍可能存在一定的關(guān)聯(lián)。抗栓協(xié)作組 2002 年的薈萃分析顯示, 阿司匹林劑量低于 75 mg/d 的療效是不確定的。 2005 年發(fā)表在 American Journal of Medicine 的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)共 128 例 (27.4%) 患者發(fā)生阿司匹林抵抗, 其阿司匹林服用平均劑量顯著低于未發(fā)生阿司匹林抵抗的患者[(101.95±17.84) mg 對(duì) (114.40±42.17) mg, P<0.001]; 多因素分析顯示, 阿司匹林劑量 <100 mg 是阿司匹林抵抗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 (OR 2.23, 95%CI 1.12~4.44,P=0.022)。
2.3 藥物間的相互作用
阿司匹林與其他藥物如非甾體抗炎藥 (NSAIDs) 或 COX-2 抑制劑聯(lián)用時(shí), 可能會(huì)由于藥物間的相互作用, 導(dǎo)致阿司匹林藥代動(dòng)力學(xué)抵抗的發(fā)生。如布洛芬可拮抗阿司匹林引起的血小板不可逆抑制作用。萘普生亦可干擾阿司匹林對(duì)血小板 COX-1 活性和功能的抑制作用。此外, 他汀類藥物亦能影響阿司匹林抵抗的發(fā)生, 研究顯示在使用他汀的患者中阿司匹林抵抗的發(fā)生率更高。 Feher 等進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示, 即使在經(jīng)過(guò)危險(xiǎn)因素和藥物使用校正后, 使用他汀類藥物仍然是阿司匹林抵抗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 (OR 5.92, 95%CI 1.83~16.9, P<0.001)。
2.4 基因多態(tài)性
基因因素可能在阿司匹林抵抗中具有重要作用。一項(xiàng)針對(duì) 124 例急性心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn), COX1-A1 基因變異與阿司匹林抵抗發(fā)生顯著相關(guān); 一項(xiàng)針對(duì) 450 例接受阿司匹林治療的中國(guó)老年人群的研究顯示: 糖蛋白Ⅲa 基因 (GPⅢa) 基因多態(tài)性與中國(guó)老年人群出現(xiàn)阿司匹林抵抗相關(guān)。
2.5 血小板更新率加快
冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、感染及炎癥期間血小板更新率加快, 可引起 24 h 給藥間隔期內(nèi)未被阿司匹林抑制的血小板比例增加(阿司匹林的半衰期很短), 表現(xiàn)為血小板 COX-1 抑制不足。
2.6 其他可能原因
最近的一項(xiàng)研究顯示, 阿司匹林抵抗患者血小板糖蛋白Ⅲa 受體的表達(dá)顯著增加, 但在阿司匹林敏感患者中不會(huì)出現(xiàn)這一現(xiàn)象, 這一發(fā)現(xiàn)為阿司匹林抵抗機(jī)制的探索提供了新的線索, 且血小板糖蛋白Ⅲa 受體可能作為一種新的生物標(biāo)志物用以確定阿司匹林抵抗的發(fā)生。
還有研究稱阿司匹林抵抗與年齡相關(guān), ≥ 75 歲的冠心病患者阿司匹林抵抗發(fā)生率高。有研究稱阿司匹林腸溶劑型可能引起阿司匹林抵抗, 低劑量腸溶阿司匹林作為心血管病二級(jí)預(yù)防用藥可能因生物利用度不充分而無(wú)法達(dá)到完全抑制血小板 COX, 而藥物學(xué)家則認(rèn)為此現(xiàn)象是因腸溶包衣導(dǎo)致藥物吸收延遲和減少而出現(xiàn)的“假抵抗”現(xiàn)象。吸煙患者可能會(huì)由于香煙的促凝血作用導(dǎo)致阿司匹林抵抗。其他因素如非血小板血栓素生成、非動(dòng)脈粥樣硬化病變等均可能與阿司匹林抵抗發(fā)生有一定的聯(lián)系。
3、阿司匹林抵抗對(duì)冠心病患者臨床預(yù)后的影響
對(duì)于使用阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防的冠心病患者, 若發(fā)生阿司匹林抵抗, 可能會(huì)增加患者的心血管病風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于穩(wěn)定性心血管病患者, 研究證實(shí)阿司匹林抵抗與患者主要不良事件風(fēng)險(xiǎn)超過(guò) 3 倍相關(guān)。一項(xiàng)納入 326 例使用阿司匹林(325 mg/d, ≥ 7 d) 的穩(wěn)定性心血管病患者的臨床研究, 旨在探討阿司匹林抵抗與長(zhǎng)期臨床事件的關(guān)系, 平均隨訪 (679±185)d, 結(jié)果顯示, 與阿司匹林敏感者相比, 阿司匹林抵抗顯著增加死亡、心肌梗死或腦血管意外風(fēng)險(xiǎn) (HR 3.12, 95%CI 1.10~8.90, P=0.03)。
Pamukcu 等研究探究急性冠狀動(dòng)脈綜合征 (acute coronarysyndromes, ACS) 患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率及隨訪期間阿司匹林抵抗對(duì)臨床預(yù)后的影響。血小板功能分析 (platelet functionanalyzer, PFA)-100 測(cè)定顯示19% 的患者存在阿司匹林抵抗。隨訪期間, 阿司匹林抵抗組 45% 的患者發(fā)生主要心血管不良事件 (MACE), 阿司匹林敏感組僅 11.7% 的患者發(fā)生 MACE (P=0.001)。多因素分析顯示阿司匹林抵抗是 ACS 患者主要MACE 發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。
薈萃分析同樣證實(shí)阿司匹林抵抗與心血管病患者的臨床預(yù)后具有顯著相關(guān)性。 Krasopoulos 等進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析中 2120 例患者確定為對(duì)阿司匹林敏感, 810 例患者存在阿司匹林抵抗。結(jié)果顯示, 阿司匹林抵抗患者心血管事件發(fā)生率明顯高于阿司匹林敏感患者 (39% 對(duì) 16%, OR 3.86,95%CI 3.08~4.80, P<0.001)。此外, 阿司匹林抵抗患者死亡風(fēng)險(xiǎn)亦顯著增加 (OR 5.99, 95%CI 2.28~15.72, P<0.003)。結(jié)果提示, 與阿司匹林敏感者相比, 阿司匹林抵抗患者非致命和致命性心血管、腦血管或血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加約 4 倍, 且這一風(fēng)險(xiǎn)增加情況在各種存在心血管或腦血管事件的群體中具有普遍性。
2014 年發(fā)表的一篇薈萃分析結(jié)果顯示, 1889 例冠心病患者中有 622 例確定為阿司匹林抵抗, 阿司匹林抵抗患者不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著高于阿司匹林敏感患者(OR 2.44,95%CI 1.81~3.30,P<0.01)。即對(duì)于接受阿司匹林治療依從性好的冠心病患者, 阿司匹林抵抗可使患者 MACE 風(fēng)險(xiǎn)增高約 2.4 倍。
4、阿司匹林抵抗的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法
4.1 光學(xué)凝集
利用分光光度計(jì) (TLA) 測(cè)量血小板聚集時(shí)的透光度改變。此方法能較好地反映臨床結(jié)果, 被認(rèn)為是測(cè)定血小板聚集功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”, 同時(shí)也是抗血小板藥治療及阿司匹林抵抗最常用的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一, 但其特異性不高, 對(duì)樣本含量以及操作的技術(shù)要求較高, 容易出現(xiàn)誤差。
4.2 VerifyNow
測(cè)試原則與光學(xué)凝集法相同, 是一個(gè)簡(jiǎn)單的床邊測(cè)試方法, 測(cè)量血小板對(duì)纖維蛋白原和花生四烯酸的凝集反應(yīng)。其優(yōu)點(diǎn)是需血量少, 操作簡(jiǎn)單、迅速, 能夠完成床旁檢測(cè)。用于阿司匹林抵抗檢測(cè)敏感性以及特異性較好, 是目前比較推崇的方法, 但是費(fèi)用較昂貴。
4.3 PFA-100(血小板功能分析儀)
PFA-100 測(cè)量由高血液流速和血小板活化劑如膠原腎上腺素引起的血小板聚集。該測(cè)試系統(tǒng)自動(dòng)且快速。目前認(rèn)為, 此方法是診斷血小板異常性疾病的理想工具之一, 也是檢測(cè)阿司匹林抵抗最可信、最有效的指標(biāo)。其對(duì)標(biāo)本要求較嚴(yán)格, 采血后須 4~6 h 內(nèi)完成檢測(cè)。
4.4 出血時(shí)間
該方法是通過(guò)皮膚穿刺測(cè)量出血時(shí)間, 該方法是最早也是惟一在體內(nèi)進(jìn)行的血小板功能檢測(cè)方法, 簡(jiǎn)單、易于操作且不需要血液制備過(guò)程, 但并不常用。因此, 由于各種檢測(cè)方法均存在各種缺陷, 目前主要用于實(shí)驗(yàn)研究, 尚無(wú)法在臨床廣泛開(kāi)展。
5、阿司匹林抵抗的治療措施
目前有研究證實(shí), 針對(duì)導(dǎo)致阿司匹林抵抗發(fā)生的可能機(jī)制所采取的一系列措施, 如增加阿司匹林劑量、改善患者依從性、增加使用頻率、增加新藥等。可改善患者對(duì)阿司匹林治療的反應(yīng)性, 從而降低阿司匹林抵抗的發(fā)生。
5.1 增加阿司匹林劑量
由于個(gè)體間對(duì)阿司匹林治療反應(yīng)存在差異性, 因此, 不同患者可能需要不同劑量阿司匹林治療以達(dá)到理想的血小板抑制作用。增加阿司匹林劑量可能改善阿司匹林抵抗。
一項(xiàng)研究旨在探究對(duì)于存在阿司匹林抵抗的不穩(wěn)定性心絞痛或非 ST 段抬高心肌梗死患者, 阿司匹林劑量由 150 mg/d 增加至 300 mg/d 是否可達(dá)到更好的治療效果, 結(jié)果顯示, 服用 150 mg/d 的患者與服用 300 mg/d 患者比較, 兩組間患者二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集比例及血栓素 B2 (TXB2) 的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [分別為 (66±7.01)%、 (62±4.34)%、 (620±64.58) ng/L 對(duì) (26.87±2.85)%、 (16.5±3.8)%、 (77±11.3) ng/L], 提示增加阿司匹林劑量可改善阿司匹林抵抗。
另一項(xiàng)納入 485 例穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者的研究同樣證實(shí)提高阿司匹林劑量可改善阿司匹林抵抗。 2013 年的一項(xiàng)研究納入 40 例冠心病患者, 經(jīng) Verify Now 法檢測(cè), 這些患者已對(duì)阿司匹林 75 mg/d 產(chǎn)生抵抗, 加服至 150 mg/d 4 周后重復(fù)檢測(cè), 發(fā)現(xiàn) 62.5% 的患者成功克服阿司匹林抵抗。
需要注意的是, 隨著新型強(qiáng)效 P2Y12 受體拮抗劑的使用, PLATO 等研究的數(shù)據(jù)分析表明, 增加阿司匹林劑量并不能改善臨床事件, 反而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此, 在與 P2Y12 抑制劑合用時(shí), 即使血小板功能檢測(cè)結(jié)果提示阿司匹林治療反應(yīng)不佳, 也不推薦增加阿司匹林劑量, 近期指南推薦對(duì)于行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 (PCI) 患者在使用阿司匹林聯(lián)合 P2Y12 抑制劑進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療時(shí), 阿司匹林的使用劑量應(yīng)由剛開(kāi)始的負(fù)荷劑量 150~300 mg 減至 75~100 mg/d, 可見(jiàn)目前增加劑量改善阿司匹林抵抗的研究大多僅針對(duì)于阿司匹林單一抗血小板治療或停用雙聯(lián)抗血小板治療后的患者, 而可能不適用于阿司匹林與 P2Y12 受體拮抗劑合用的情況。
5.2 改善用藥依從性
通過(guò)提高患者對(duì)阿司匹林的依從性同樣可降低阿司匹林抵抗發(fā)生率。一項(xiàng)觀察性研究共納入 212 例具有心肌梗死病史的患者, 患者起始接受阿司匹林 100 mg 治療, 通過(guò) PFA-100 血小板功能分析結(jié)果顯示, 33 例 (18.4%) 發(fā)生阿司匹林抵抗, 對(duì) 33 例阿司匹林抵抗患者用藥依從性進(jìn)行更嚴(yán)格的控制, 1 周后結(jié)果顯示, 33 例患者中有 11 例不再出現(xiàn)阿司匹林抵抗。最后, 將 22 例仍存在阿司匹林抵抗患者的用藥劑量增加至 200~300 mg/d, 治療 4 周后, 檢測(cè)結(jié)果顯示僅 3 例 (1.4%) 存在阿司匹林抵抗。該研究結(jié)果提示, 對(duì)于存在阿司匹林抵抗的急性心肌梗死的患者, 加強(qiáng)依從性和增加阿司匹林劑量 (從 100 mg 增至 200~300 mg) 可使阿司匹林抵抗發(fā)生率從 18.4% 降至 1.4%。
5.3 增加阿司匹林使用頻率
研究證實(shí)增加阿司匹林使用頻率也是降低阿司匹林抵抗發(fā)生率的一種有效手段。一項(xiàng)共納入 92 例患者的單中心交叉試驗(yàn)結(jié)果顯示, 在糖尿病合并冠狀動(dòng)脈疾病患者中, 阿司匹林每日 2 次給藥方案阻斷血小板聚集的效果明顯優(yōu)于總劑量相同的每日 1 次給藥方案。研究開(kāi)始時(shí), 受試者被隨機(jī)分配至阿司匹林 150 mg 組(每日清晨服用) 或者阿司匹林 75 mg 組(清晨和晚上各服用 1 次), 連續(xù)服用 7~14 d 后抽取血樣。采血后, 受試者立即交換給藥方案, 再連續(xù)服用 7~14 d, 然后進(jìn)行第二次采血。
研究者采用 TLA 法檢測(cè)了每份血樣的血小板聚集情況以評(píng)估阿司匹林抵抗, 最大聚集率≥ 20% 的血樣被視為存在阿司匹林抵抗。檢測(cè)結(jié)果顯示, 阿司匹林每日 1 次給藥時(shí)有 39 例患者(42%)出現(xiàn)了阿司匹林抵抗, 而每日 2 次給藥時(shí)只有 16 例患者 (17%) 出現(xiàn)了阿司匹林抵抗, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.0004)。交換給藥方案后, 39 例在接受每日 1 次給藥期間出現(xiàn)阿司匹林抵抗的受試者改為每日 2 次后, 有 24 例 (62%) 對(duì)阿司匹林產(chǎn)生了應(yīng)答。
相反, 16例在每日 2 次給藥期間出現(xiàn)阿司匹林抵抗的受試者改為每日 1 次后, 只有 1 例 (6%) 產(chǎn)生應(yīng)答。針對(duì)可能影響阿司匹林抗血小板效應(yīng)的因素開(kāi)展的多變量分析表明, 與每日 1 次治療相比, 每日 2 次治療與阿司匹林抵抗發(fā)生率下降 79% 相關(guān), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (RR 0.21, 95%CI 0.09~0.46, P<0.001)。
5.4 增加其他抗血小板藥物
近期研究表明加用氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療也是一種治療阿司匹林抵抗的可行方法。一項(xiàng)研究納入行非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的 60 例患者, 隨機(jī)分為兩組, 分別予阿司匹林 100 mg/d 進(jìn)行單抗治療或阿司匹林 100 mg加氯吡格雷 75 mg/d 進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療。用藥后第 1、2 天進(jìn)行血小板聚集功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn), 雙聯(lián)抗血小板治療較單抗治療阿司匹林抵抗的發(fā)生率更低 (32.1% 對(duì) 62.1%, 10.7% 對(duì) 34.5%, P<0.05)。
5.5 其他措施
其他降低阿司匹林抵抗發(fā)生率的措施, 如避免藥物間相互作用、治療并發(fā)癥及選擇合適劑型等, 有待進(jìn)一步的臨床研究以證實(shí)其療效。
6、小結(jié)
阿司匹林抵抗是一種可以導(dǎo)致治療失敗的臨床現(xiàn)象, 對(duì)冠心病患者的臨床預(yù)后有顯著的影響。由于缺乏合適的實(shí)驗(yàn)室診斷方法以及阿司匹林抵抗發(fā)生的確切機(jī)制尚未明確, 目前對(duì)于阿司匹林抵抗的診斷和治療措施均存在一定的局限性和爭(zhēng)議, 今后我們需要更多的研究來(lái)支持如何恰當(dāng)?shù)亟缍ê凸芾戆⑺酒チ值挚埂?/span>
